Portrait de chercheuse du CIR3

Bertille Montibus, décrypter l'empreinte parentale pour mieux comprendre les maladies rares

 

Un parcours international au service d'un projet de recherche

Originaire de Limoges, Bertille Montibus réalise sa thèse à Clermont-Ferrand au sein du GReD (aujourd'hui iGReD), où elle s'intéresse aux mécanismes fondamentaux de régulation de l'expression des gènes à travers le modèle de l'empreinte parentale. Souhaitant poursuivre une carrière académique, elle rejoint ensuite le Royaume-Uni pour deux expériences postdoctorales : deux années à l'Université de Cambridge, puis cinq années au King's College London.
C'est au cours de ce second postdoctorat qu'elle développe le projet scientifique qui servira de base à son retour en France.
« J'avais développé un projet, et c'est là où j'ai postulé pour le financement I-SITE, qui m'a permis de rentrer en France et de développer mon propre projet à Clermont-Ferrand. » 

Décrypter les mécanismes de l'empreinte parentale

Le projet de Bertille Montibus s'inscrit dans le domaine de l'épigénétique et plus particulièrement de l'empreinte parentale, un mécanisme de régulation de l'expression génique qui concerne une fraction très restreinte des gènes.
Chez l'Homme, chaque gène est présent en deux exemplaires, hérités respectivement du père et de la mère. Dans la très grande majorité des cas, ces deux copies sont exprimées de manière équivalente. En revanche, environ 150 à 200 gènes échappent à cette règle : une seule copie, maternelle ou paternelle, est active tandis que l'autre demeure silencieuse. Ce phénomène d'expression monoallélique est indispensable au développement normal de l'organisme et fait l'objet des recherches menées par Bertille Montibus depuis sa thèse.
Au cours de son second postdoctorat, ses travaux ont évolué vers une nouvelle question : que se passe-t-il lorsque cette régulation est perturbée ?
Son projet s'intéresse ainsi au syndrome MBCS, une maladie génétique rare dans laquelle une anomalie d'empreinte parentale conduit à une dérégulation de plusieurs gènes essentiels au développement.
« L'idée de mon projet, c'est de comprendre quels sont les gènes qui sont impliqués dans cette pathologie et comment cela conduit à cette pathologie. » 
Dans cette pathologie, certains patients présentent une disomie uniparentale maternelle : ils héritent de deux copies maternelles d'un chromosome et d'aucune copie paternelle. Si cette situation reste sans conséquence pour la majorité des gènes, elle devient problématique pour les gènes soumis à empreinte parentale dont l'expression dépend de l'origine parentale. L'absence de l'allèle paternel peut entraîner une perte d'expression de certains gènes, tandis que la présence en double de l'allèle maternel peut, à l'inverse, conduire à une expression excessive d'autres gènes. Ces déséquilibres peuvent alors entraîner une cascade de dérégulations dont les conséquences restent encore largement méconnues.L'objectif du projet est précisément d'identifier les gènes responsables des différents phénotypes observés dans le MBCS et de comprendre les mécanismes moléculaires qui relient ces anomalies génétiques aux manifestations cliniques.

Comprendre une maladie rare pour améliorer son diagnostic

Le syndrome MBCS se caractérise notamment par un retard de croissance pré- et postnatal, une hypotonie importante ainsi que des difficultés d'alimentation nécessitant fréquemment une nutrition assistée durant les premiers mois de vie.
Au-delà de la compréhension des mécanismes biologiques, les travaux de Bertille Montibus répondent à un enjeu clinique majeur : réduire l'errance diagnostique des patients atteints de maladies rares.
L'identification des gènes impliqués pourrait permettre d'affiner les diagnostics moléculaires chez des enfants présentant un retard de croissance inexpliqué, mais également d'améliorer la compréhension d'autres syndromes liés à des anomalies d'empreinte parentale.
« L'idée, c'est quand même à terme d'aider des patients atteints de maladie rare à trouver la cause de leur pathologie.» 
À plus long terme, une meilleure caractérisation des mécanismes moléculaires pourrait également favoriser le développement de nouvelles approches thérapeutiques ciblées.

Abstract du Projet :

Un projet structuré grâce au financement du CIR3

Le soutien du CIR3 a permis à Bertille Montibus de mettre en place les différentes briques de son projet : rapatriement des modèles cellulaires développés au Royaume-Uni, création de nouveaux modèles expérimentaux, recrutement d'un doctorant et lancement de collaborations autour des modèles murins.
Le projet étudie actuellement les gènes H13 et MCTS2, à travers des approches complémentaires utilisant des modèles cellulaires et des modèles murins. Les premiers résultats obtenus sur la régulation de ces gènes ouvrent déjà de nouvelles perspectives, tandis que les modèles animaux permettront prochainement d'évaluer leur rôle fonctionnel dans le développement de la pathologie.
Ce financement a également constitué un véritable accélérateur de carrière en accompagnant sa candidature au concours de chargée de recherche à l'INSERM.
« Développer mon projet... et surtout postuler au concours chercheur. J'ai obtenu le concours chercheur à l'INSERM. C'était un tremplin pour l'obtention de mon poste. » 

Une dynamique de recherche tournée vers l'avenir

Les prochaines étapes du projet viseront à exploiter pleinement les modèles développés afin d'identifier les mécanismes responsables de la maladie et de confirmer le rôle des gènes candidats. En parallèle, Bertille Montibus poursuit la recherche de nouveaux financements afin d'étoffer son équipe et d'accélérer le développement du projet.

Le message au futur postulant de l’AAP postdoc CIR3

Pour elle, le programme Postdoctoral du CIR3 représente bien plus qu'un financement : il constitue un véritable levier pour faire émerger de nouvelles thématiques de recherche et favoriser les collaborations scientifiques au sein du site clermontois.
Avant de conclure notre échange, nous lui avons demandé quel message elle souhaiterait adresser aux futurs candidats de l'Appel à Projets du CIR3.
« Il ne faut pas hésiter à candidater ! C'est une bonne opportunité de développer des projets et de rencontrer du monde. » 
Et lorsqu'il s'agit de résumer ce que cette opportunité lui a apporté, sa réponse est sans équivoque :
« Je pense que ça a été un tremplin dans ma carrière. Ça m'a permis de développer mon propre projet de recherche. C'est une étape importante de ma carrière, clairement. »